Статьи

Одним из важнейших элементов системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств и фармацевтически активных субстанций (ФАС) является валидация технологических процессов. Руководства по GMP, действующие в России и за рубежом, требуют проводить валидацию критических процессов (1, 2, 3). Ее цель, - получение документированных доказательств того, что производственный процесс позволяет стабильно получать продукцию заданного качества. Валидация процессов начинается с квалификации используемого оборудования (4, 5). Оба процесса очень трудоемки, длительны и дороги. Настоящая статья рассматривает вопросы валидации и квалификации технологического оборудования на примере ферментеров. Ниже будет показано, какие элементы этих аппаратов необходимо квалифицировать, а какие процессы – валидировать. Приводится перечень оформляемой документации. Обсуждаются как содержание работ по валидации и квалификации, так и пути повышения их эффективности.

18 ноября 2008 г. произошло важное событие для всех, кто производит фармацевтическую продукцию. В США был опубликован проект нового руководства FDA по валидации процессов при производстве лекарственных средств (Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices) (1). Предыдущий аналогичный документ FDA был опубликован в мае 1987 г., т.е. более 30 лет тому назад. В новом руководстве нашли отражение современные тенденции, относящиеся к обеспечению качества лекарственных средств, и сформулированные в инициативе FDA, опубликованной в 2002 г., и получившей название: «Фармацевтические правила cGMP в 21 веке. Подход, основанный на анализе рисков.» (“Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century: Risk-Based Approach”) (2). В этой инициатива впервые был провозглашен новый системный подход к обеспечению качества лекарственных средств, основанный на анализе и управлении рисками (Risk Based Approach), а также на применении системы мониторинга технологического процесса с использованием новейших аналитических средств (Process Analytical Technology –PAT), и на создании всеобъемлющей системы качества (Quality System) производства лекарственных средств. Этот подход нашел отражение в серии новых руководств FDA, вышедших в свет в 2004 и 2006 годах. (3, 4, 5).

В предыдущей статье читатели журнала были познакомлены с новейшими документами US FDA, использующими анализ рисков применительно к производству лекарственных препаратов (1). Важнейшим из них является «Руководство для промышленности. Стерильные лекарственные препараты, произведенные в асептических условиях – современная надлежащая производственная практика (cGMP)» (2). Это руководство рассматривает различные вопросы производства стерильных лекарственных препаратов, которые не подвергаются термической стерилизации в первичной упаковке на конечной стадии производственного процесса. Такие препараты должны производиться в асептических условиях. Обеспечение этих условий является сложной проблемой, содержащей множество рисков потери стерильности. Для управления этими рисками служит система мероприятий, направленных на обеспечение гарантированной стерильности готовой продукции. На практике возникает вопрос: - «Как убедиться в эффективности этой системы мер?». Для ответа на этот вопрос в конце 70-х годов по инициативе FDA было предложено проводить валидацию процессов. Позднее, для экономии сил и ресурсов, валидацию стали проводить в первую очередь критических процессов. Для определения критических процессов было рекомендовано использовать анализ рисков, в частности, систему НАССР (Hazard Analysis Critical Control Points). Принципы системы НАССР были уже подробно рассмотрены автором (3,4,5,6). Настоящая статья открывает серию публикаций по валидации критических процессов и зон с использованием последних рекомендаций US FDA.

Валидация является одним из наиболее сложных разделов Правил GMP. Сложность заключается в многозначности этого понятия, а также в том, что оно является новым для российских специалистов. Действующие в нашей стране Правила GMP (1,2) содержат требования проводить валидацию в обязательном порядке, но указания относительно того, что, где и когда валидировать, носят, либо слишком общий характер, либо совсем отсутствуют. Анализ, имеющихся в отечественной периодической печати публикаций на эту тему, показывает, что валидация является сложным, дорогостоящим и длительным процессом. Очевидно, что размер затрат времени и финансовых средств на валидацию должен быть оправданным и определяться объективными критериями. Фармацевтические предприятия, обязанные проводить валидацию, должны отчетливо представлять ЧТО валидировать (какие процессы), ГДЕ валидировать (при производстве каких лекарственных препаратов), КОГДА валидировать (в каком случае проводить валидацию и когда начинать ее планирование). От ответов на эти вопросы будет зависеть стоимость и продолжительность валидационных работ на предприятии. Настоящая статья ставит своей целью познакомить читателей с зарубежными подходами к поиску ответов на эти вопросы.

Ферментеры являются важнейшими средствами производства в биотехнологической и биофармацевтической отраслях промышленности. Именно в них протекают процессы биосинтеза целевых продуктов. От того, насколько ферментационное оборудование адаптировано к процессам биосинтеза, зависит выход продукта, который во многом определяет производительность и экономические показатели предприятия. Известно, что эксплуатация ферментеров связана со многими факторами риска, которые можно разделить на две основных группы. К первой относятся риски, связанные с необходимостью защиты культивируемых микроорганизмов и клеток от посторонней микрофлоры. Ко второй - риски, относящиеся к управлению процессом ферментации. По причине множества рисков процессы ферментации относят к критическим процессам, а ферментеры - к критическому оборудованию. Современная мировая практика предполагает проведение анализа и управление рисками, связанными с критическими процессами и критическим оборудованием. Она нашла свое отражение и в инициативе US FDA (United States Food and Drug Administration), которая реализовалась в ряде недавно опубликованных документов, относящихся к cGMP (current Good Manufacturing Practice).

Ферментационное оборудование относится к ключевым средствам производства в биотехнологической промышленности. Поскольку именно в них протекает биосинтез целевых продуктов, то их качество и надежность определяют продуктивность всего технологического процесса. Поэтому выбору ферментеров и выбору фирм-изготовителей следует уделять особое внимание. Ранее автором были рассмотрены риски, встречающиеся при эксплуатации ферментеров [1]. Настоящая статья посвящена рискам, с которыми сталкивается предприятие при закупке нового оборудования. Факторы риска При закупке такого сложного технологического оборудования, как ферментеры, предприятие сталкивается с различными факторами риска. Их можно разделить на две группы: · факторы, связанные с выбором фирм-изготовителей ферментеров · факторы, связанные с оценкой производительности ферментеров. Разберем состав этих групп более подробно. Факторы, влияющие на выбор фирм-изготовителей: