Валидация процессов и квалификация технологического оборудования

Журнал «Чистые помещения и технологические среды» № 2, 2006 г.

 

Валидация процессов и квалификация технологического оборудования

 

А.Ю. Попов, ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

 

     Одним из важнейших элементов системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств и фармацевтически активных субстанций (ФАС) является валидация технологических процессов. Руководства по GMP, действующие в России и за рубежом, требуют проводить валидацию критических процессов (1, 2, 3). Ее цель, - получение документированных доказательств того, что производственный процесс позволяет стабильно получать продукцию заданного качества. Валидация процессов начинается с квалификации используемого оборудования (4, 5). Оба процесса очень трудоемки, длительны и дороги. Настоящая статья рассматривает вопросы валидации и квалификации технологического оборудования на примере ферментеров. Ниже будет показано, какие элементы этих аппаратов необходимо квалифицировать, а какие процессы – валидировать. Приводится перечень оформляемой документации. Обсуждаются как содержание работ по вадидации и квалификации, так и пути повышения их эффективности.

 

Ферментация – критический процесс

     Ферментация является критическим процессом биофармацевтического производства. Именно на этой стадии технологического процесса осуществляется биосинтез целевого продукта. На последующих этапах производится переработка и очистка того, что получено в процессе ферментации. Ферментеры являются важнейшим элементом аппаратурно-технологической схемы производства, т.к. они определяют его продуктивность и основные качественные показатели готовой продукции. По этой причине ферментация относится к критическим процессам производства, которые подлежат первоочередной валидации. Валидация процесса начинается с квалификации технологического оборудования. Опыт показывает, что чем более совершенное и более качественное оборудование, тем успешнее можно выполнить его квалификацию.

    По этой причине, зарубежные биофармацевтические компании предпочитают не экономить на ферментерах, а покупать их у тех фирм-производителей, которые в максимальной степени приспосабливают его под нужды заказчика и предлагают наиболее полный пакет валидационных услуг. Эти услуги включают в себя квалификацию монтажа и операционную квалификацию ферментеров (Installation qualification/Operational qualification - IQ/OQ), а также валидацию программного обеспечения SCADA. Валидационные услуги включают в себя несколько уровней поддержки заказчика.

                                       

Уровень первый. Документация.

     Согласно правилам GMP, оборудование, используемое для производства лекарственных средств должно удовлетворять определенным требованиям. Соответствие этим требованиям в обязательном порядке подтверждается документально. Без наличия этой документации нельзя проводить дальнейшую квалификацию оборудования.

    Требования к документации наиболее детально изложены в  правилах cGMP, разработанных US FDA. Ими принято руководствоваться и в других странах. Они требуют наличие определенного перечня документов, подтверждающих фармацевтическое исполнение оборудование и позволяющих успешно его эксплуатировать. Этот перечень включает в себя следующие документы:

-          сертификаты на все металлические детали ферментера,  контактирующие с продуктом в стерильном пространстве;

-          сертификаты на все резиновые и пластиковые детали, контактирующие с продуктом в стерильном пространстве (например, FDA conformity certificate);

-          сертификаты на сварные швы деталей оборудования, контактирующие с продуктом в стерильном пространстве (Weld certificate);

-          принципиальная схема ферментера с указанием трубопроводов, контрольно-измерительных приборов и запорно-регулировочной арматуры (P&I Diagram);

-          чертежи культивационного сосуда ферментера (Vessel drawings);

-          электрические схемы (Wiring drawings);

-          схемы конфигурации системы управления ферментера (configuration  listing of the control system);

-          инструкция по эксплуатации ферментера (Operator manual);

-          список запасных частей и расходных материалов (spare parts list);

-          список запорно-регулировочной арматуры, комплектующих узлов и контрольно-измерительных приборов (bill of materials – Valves, Components, Instruments);

-          документация (инструкции, чертежи, сертификаты) на покупные изделия, используемые в конструкции ферментера (documentation of integrated systems of sub suppliers).

         Первый уровень валидационной поддержки, оказываемой фирмой-производителем своим заказчикам, как раз и состоит в предоставлении полного комплекта указанной документации. Второй уровень представляет собой документацию, по которой проводятся квалификационные испытания ферментера. Она включает в себя стандартные операционные процедуры (СОПы) на все тесты IQ/OQ и заполняемые формы квалификационных протоколов. СОПы содержат критерии приемлемости и последовательные шаги проведения тестов. Эта документация разрабатывается только при наличии документации, соответствующей первому уровню.  Рассмотрим ее более подробно.

 

Документация для квалификации IQ/OQ оборудования

  Квалификация ферментеров проводится по заранее разработанному плану.  Этот план включает в себя работы, выполняемые по стандартным операционным процедурам (СОП). Содержание плана определяется конкретным назначением ферментера и особенностями заказа. Документация всегда соответствует конкретному исполнению ферментера (состоянию “as built”). Она, как правило, включает в себя следующие СОПы:  

-          СОП: План и отчет проведения квалификации в рамках IQ/OQ (IQ/OQ Test Plan and Report);

-          СОП: Проверка правильности сборки и соединений элементов ферментера (Piping and Instrumentation Check);

-          СОП: Проверка культивационного сосуда ферментера по чертежам (Vessel Check);

-          СОП: Проверка системы перемешивания ферментера по чертежам (Agitator Check);

-          СОП: Тест на герметичность систем ферментера (Pressure Hold Test);

-          СОП: Проверка входных и выходных цифровых сигналов системы управления ферментера (I/O Test);

-          СОП: Калибровка измерительных приборов (Calibrations);

-          СОП: Проверка системы управления (Control Loop Test);

-          СОП: Проверка последовательности включения элементов управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режиме (Sequence Tests);

-          СОП: Проверка систем звуковой сигнализации и автоматических блокировок (Alarm and Interlock Test);

-          СОП: Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрической энергии (Exceptional Situations Test);

-          СОП: Проверка комплектности документации (Documentation Check);

-          СОП: Проверка паролей доступа персонала к системе управления (Password System Check).

    Этим списком не исчерпываются документация, разрабатываемая фирмой SBBIS для квалификации IQ/OQ. Он может дополняться в зависимости от особенностей технического задания заказчика и всегда разрабатывается под конкретный заказ.

 

                                                Квалификация оборудования. Тесты FAT.

    Третьим уровнем валидационной поддержки, оказываемой немецкой фирмой своим заказчикам, является проведение квалификации IQ/OQ.  Квалификационные испытания ферментеров и установок микро и ультрафильтрации проводят  опытные специалисты на испытательной площадке своего производства. Они называются Заводскими Приемочными Испытаниями (Factory Acceptance Test) и проводятся по заранее разработанному плану (см. выше). Для тестирования и калибровки используются новейшие измерительные приборы лучших мировых производителей.

    Для того, чтобы читатель имел представление о содержании проводимых тестов, рассмотрим некоторые из них более подробно.

 

Испытания сосуда ферментера

   Согласно СОПу, испытания проводятся для полностью собранного культивационного сосуда ферментера. Проверяется правильность и точность выполнения его геометрических размеров, а также соответствие его сборки сборочным чертежам, прилагаемым к протоколу квалификации. Проводятся также измерения величины шероховатостей (Ra) полированных поверхностей внутри и снаружи сосуда. Эти измерения выполняются специальным прибором с распечаткой результатов измерений. Распечатанные результаты прикладываются к квалификационному протоколу вместе с калибровочным сертификатом измерительного прибора. Согласно требованиям GMP, величина шероховатостей полированных поверхностей должна быть менее 0,8 мкм (Ra<0,8 µm) внутри аппарата и менее 1,2 мкм (Ra<1,2 µm) – на его наружной поверхности. Эти значения принимаются в качестве критериев приемлемости при квалификации сосуда ферментера.

Калибровка измерительных приборов

    Во время квалификации IQ/OQ в обязательном порядке проводится калибровка средств измерений, используемых в системе управления ферментера. Например, калибруются датчики температуры, давления, рН, растворенного кислорода, приборы измерения расхода воздуха и газов, числа оборотов мешалки, уровня пены и жидкости в аппарате, а также систем объемного и весового дозирования технологических жидкостей. Калибровки проводятся с использованием современных высокоточных приборов. К протоколам калибровки прикладываются калибровочные сертификаты используемых средств измерений.

 

Проверка последовательности включения элементов управления ферментера при выполнении его стерилизации

   Этот тест проводится с целью подтверждения того, что в процессе автоматической стерилизации все элементы автоматики работают правильно. При этом документально подтверждается то, что достигаются заданные значения температуры стерилизации ферментера.

    Во время этого теста производится запись температур стерилизации во времени. Эта запись документально подтверждает автоматическое достижение установленной температуры стерилизации и выдержку ее в течение заданного промежутка времени. Эта запись прикладывается к соответствующему протоколу квалификации.

    При проведении стерилизации в ручном режиме снимается температурная карта элементов обвязки ферментера, стерилизуемых вручную при выполнении таких асептических операций, как посев, отбор проб, внесение технологических добавок, съем урожая культуры. С помощью высокоточных средств измерений подтверждается  достижение заданной температуры в элементах обвязки, обеспечивающей их стерильность.  

 

Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях

   Система управления современных ферментеров обычно оснащена источниками бесперебойного питания, призванными обеспечить работу ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрической энергии. При выполнении этого теста осуществляется проверка того, что в случае отключении электроэнергии все системы ферментера продолжают функционировать в нормальном режиме, сохраняются в памяти действующие значения параметров процесса ферментации, на момент отключения электроэнергии.

 

                                           Валидация программного обеспечения

    Если, ферментеры приобретаются с программным обеспечением SCADA, то проводится его валидация. Обычно это программное обеспечение используется для дистанционного управления процессом культивирования с помощью персонального компьютера, находящегося за пределами ферментационного зала. Оно позволяет оператору не только дистанционно управлять ферментацией, но и осуществлять визуализацию процесса на экране монитора, и документировать его в соответствии с требованиями GMP.

    Валидация программного обеспечения проводится по определенной методике.

Объем валидационных исследований зависит от конкретного исполнения программного обеспечения в соответствии с требованиями заказчика. В частности, от числа одновременно управляемых ферментеров, которых может быть от 1 до 16 штук, конфигурации программного обеспечения, числа персональных компьютеров, организационной иерархии пользователей и др.

   При выполнении валидации программного обеспечения заполняются валидационные протоколы и оформляется отчет по валидации.

 

Тесты SAT

    Четвертым уровнем валидационной поддержки являются квалификационные испытания, выполняемые специалистами фирмы-производителя оборудования на производственной площадке заказчика. Они называются On Site Acceptance Test (SAT) и проводятся после доставки оборудования заказчику, завершения его монтажа и подключения к технологическим средам.

   Есть два варианта проведения тестов SAT. По первому варианту тесты SAT проводятся без предварительного проведения тестов FAT. В этом случае план квалификации проводит группа специалистов завода-изготовителя, которая специально выезжает к заказчику для выполнения тестов SAT.

     По второму варианту, сначала проводятся тесты FAT, на испытательной площадке завода- изготовителя. Затем оборудование упаковывается и транспортируется на предприятие заказчика. После проведения монтажных и пуско-наладочных работ проводятся тесты SAT. Они выполняются только по тем позициям, на которые могла оказать влияние частичная разборка и транспортировка оборудования.

 

                                Практика оптимизации затрат на валидацию

     Валидация является сложным, длительным и дорогостоящим процессом. Это же относится и к квалификации технологического оборудования. Надлежащая организация и проведение этих работ требуют привлечения высококвалифицированных специалистов, а также использования дорогостоящего приборного и аппаратурного оснащения. Разработка валидационной и квалификационной документации предполагают детальное знание процессов и используемого оборудования. Заполнение валидационных протоколов требуется осуществлять в соответствии с международной практикой оформления валидационной документации. Вышеперечисленные обстоятельства могут поставить в тупик службы валидации отечественных предприятий. В этих условиях возникает задача поиска решения, которое позволило бы решить проблему валидации быстро и с наименьшими затратами.

    Мировая практика выработала такое решение. В настоящее время его используют все фармацевтические компании. Оно состоит в привлечении к этой работе специализированных валидационных фирм (6). Применительно к  квалификации оборудования  это выражается в использовании соответствующей службы фирмы-поставщика. Как правило, все производители фармацевтического оборудования предлагают такие услуги. Для оптимизации затрат, квалификацию оборудования рекомендуется проводить с использованием тестов FAT. При этом заказчик получает не только полностью квалифицированное оборудование с полным пакетом документации, но и опыт, как в области валидации, так и ведения документации в соответствии с правилами GMP.   

     

Литература

1.ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).

2. EC guide to good manufacturing practice for medicinal products /comp. and ed. By Gert a

Autenhoff – 4 rev. ed. Aulendorf ECV – Editio-Centor-Verl., 2002.

3.  Guidance for Industry. Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice, US FDA, September 2004.

4. Попов А.Ю. Валидация – что, где, когда? «Чистые помещения и технологические среды», № 3 , 2003, с.34-37.

5. Sharp J., Validation – How Much is Required?  PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol.49, No. 3, /May-June/, 1995.

6. Motzkau P. and Okhio L. Validation. The importance of Vendor Validation Services: Experience and Economics. BioProcess International, Vol.3, No. 9, 2005.