Валидация критических процессов и зон

Журнал «Чистые помещения и технологические среды» № 2, 2005 г. 

Попов А.Ю.  ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

    В предыдущей статье читатели журнала были познакомлены с новейшими документами US FDA, использующими анализ рисков применительно к производству лекарственных препаратов (1). Важнейшим из них является «Руководство для промышленности. Стерильные лекарственные препараты, произведенные в асептических условиях – современная надлежащая производственная практика (cGMP)» (2). Это руководство рассматривает различные вопросы производства стерильных лекарственных препаратов, которые не подвергаются термической стерилизации в первичной упаковке на конечной стадии производственного процесса. Такие препараты должны производиться в асептических условиях. Обеспечение этих условий является сложной проблемой, содержащей множество рисков потери стерильности. Для управления этими рисками служит система мероприятий, направленных на обеспечение гарантированной стерильности готовой продукции. На практике возникает вопрос: - «Как убедиться в эффективности этой системы мер?». Для ответа на этот вопрос  в конце 70-х годов по инициативе FDA было предложено проводить валидацию процессов. Позднее,  для экономии сил и ресурсов, валидацию стали проводить в первую очередь критических процессов. Для определения критических процессов было рекомендовано использовать анализ рисков, в частности, систему НАССР (Hazard Analysis Critical Control Points). Принципы системы НАССР были уже подробно рассмотрены автором (3,4,5,6). Настоящая статья открывает серию публикаций по валидации критических процессов и зон с использованием последних рекомендаций US FDA.   

Валидация

     Прежде чем рассматривать вопросы валидации следует обратиться к ее сути. Важно помнить о следующем:    

1)      Понятие валидации применимо к технологическим процессам, а к оборудованию и техническим системам – понятие квалификации (7, 8).

2)      Валидация представляет собой испытание процесса, повторяемое необходимое число раз для получения объективного доказательства того, что выполнение валидируемого процесса позволяет достичь ожидаемого результата. 

3)      Валидация проводится по заранее разработанному плану. В нем должны быть определены виды, содержание и сроки работ. На выполнение валидационного плана, называемого Мастер-планом, должны выделяться необходимые ресурсы (люди, время, деньги). Конкретные валидационные испытания проводятся согласно заранее разработанному протоколу валидации. Этот документ содержит ссылки на объект валидации, применяемые методы испытаний, исполнителей и распределение ответственности между ними, критерии приемлемости, число повторностей (серий), заполняемые формы протоколов испытаний, ссылки на информационные источники, послужившие основанием для составления валидационного протокола.

4)       Результаты валидации оформляются документально в виде отчета и служат основанием для принятия заключения о том, обеспечивает ли валидированный процесс достижение заданного результата. Заключение принимается путем сравнения критериев приемлемости с результатами проведенных испытаний.

Таким образом, цель валидации состоит в сборе достаточного числа фактов, чтобы сделать это заключение и документировано его подтвердить. Например, что выполнение процесса стерилизации в автоклаве обеспечивает гарантированную стерильность стерилизуемого объекта независимо от места его расположения в камере автоклава. Важно убедиться, что гарантированный результат воспроизводим и достигается при любой комбинации допустимых значений технологических параметров. Валидацию проводят минимум для трех серий продукта. Но это - идеальный случай.  Часто число  серий значительно больше.  Оно зависит от многих факторов, в том числе и от «критичности» продукта (7).     

     Стерильные лекарственные средства, получаемые в асептических условиях, относятся к наиболее критичным продуктам. Это объясняется рядом причин:

1)      нестерильность этих препаратов может нанести тяжелый ущерб здоровью пациентов;

2)      их процесс производства является сложным и зависит от многих факторов;

3)   контроль их стерильности проводят для незначительной части серии и, при этом, имеется вероятность получения ошибочного результата.

     Поэтому валидацию процесса производства стерильных лекарственных средств часто проводят для  большего, чем три числа серий.  Стоимость валидации при этом велика. Чтобы хоть как-то сократить ее, валидируют только критические  процессы.

     Правильному определению критических процессов следует уделять большое внимание, т.к. в этом случае достигается большая экономия финансовых ресурсов предприятия и трудозатрат персонала. Имеются надежные методы определения критических процессов. Одним из них является метод, используемый системой НАССР, и, называемый «деревом решений».

     Прежде чем начинать валидацию процесса, проводят квалификацию связанного с ним оборудования, инженерных систем, чистых производственных помещений и зон. Особое внимание при этом следует уделять квалификации критических зон, т.е. зон, в которых выполняются критические процессы.                                                    

Критические зоны

    Применительно к производству стерильных лекарственных средств, к критическим зонам следует отнести зоны, где выполняются асептические операции. Они, как правило, должны выполняться в чистых помещениях или зонах класса А. Часто приходится слышать, что чистые помещения класса А, - это критические зоны. Однако, это неверно. Здесь обратная причинно-следственная связь: критические процессы должны проводиться в чистых производственных зонах класса А. Почему? В критических зонах, например, в зоне наполнения первичной упаковки стерильным продуктом, последний находится в прямом контакте с воздушной средой помещения. Поэтому, только соответствие этой среды очень высоким требованиям чистоты (класс А), позволяет гарантировать стерильность продукта при выполнении этого критического процесса.

    Упомянутое выше руководство US FDA, содержит ряд новых  положений. (2). Первое из них касается классификации чистых помещений, используемых для асептического производства. Согласно US FDA, конструкция этих помещений должна обеспечивать соответствие определенным требованиям к концентрации микроорганизмов и частиц в воздушной среде. Соответствие этим требованиям во многом также зависит от размещенного в помещениях оборудования, перерабатываемых продуктов и производственной активности персонала. Требуемое качество воздушной среды этих чистых помещений должно быть подтверждено полученными в ходе квалификационных испытаний данными о концентрации микроорганизмов и частиц.

      Первоначальная квалификация чистых помещений включает оценку качества воздуха для состояния «as built» (построенного), выполняемую в статических условиях (при отсутствии оборудования и персонала). Однако для квалификации и классификации чистых помещений, значительно более важно наличие данных, полученных  в динамических условиях (для эксплуатируемого состояния), т.е. в присутствии персонала, при работающем оборудовании и при выполнении технологических операций. По мнению US FDA,  достигнутый в эксплуатируемом состоянии класс чистоты должен регулярно подтверждаться данными микробиологического мониторинга и мониторинга счетного числа частиц, также получаемыми в динамических условиях. Эти данные мониторинга будут служить доказательной базой принятой классификации чистых помещений.

     Второе нововведение состоит в том, что US FDA рекомендует использовать более жесткие, чем это принято в Европейских правилах GMP, критерии приемлемости,  используемые для классификации чистых помещений. Это нововведение состоит из двух требований:

 - проводить классификацию для эксплуатируемого состояние чистого помещения (зоны), а не для оснащенного, как того требуют Европейские правила GMP;

- использовать более жесткие значения уровней действия (максимально допустимые значения критериев приемлемости) для концентраций микроорганизмов и частиц, получаемые в эксплуатируемом состоянии чистых помещений и зон;

В таблице 1, называемой «Классификация воздушной среды чистых помещений», приводятся  значения концентрации частиц и микроорганизмов, которые используются в качестве максимальных значений критериев («уровней действия») для классификации чистых помещений. Важно, что соответствие приводимым ниже критериям следует подтверждать с помощью данных, получаемых в ходе выполнения производственного процесса в непосредственной близости от открытых стерильных материалов и продуктов.