А.Ю. Попов, ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

Журнал «Чистые помещения и технологические среды» № 2, 2006 г.

     Одним из важнейших элементов системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств и фармацевтически активных субстанций (ФАС) является валидация технологических процессов. Руководства по GMP, действующие в России и за рубежом, требуют проводить валидацию критических процессов (1, 2, 3). Ее цель, - получение документированных доказательств того, что производственный процесс позволяет стабильно получать продукцию заданного качества. Валидация процессов начинается с квалификации используемого оборудования (4, 5). Оба процесса очень трудоемки, длительны и дороги. Настоящая статья рассматривает вопросы валидации и квалификации технологического оборудования на примере ферментеров. Ниже будет показано, какие элементы этих аппаратов необходимо квалифицировать, а какие процессы – валидировать. Приводится перечень оформляемой документации. Обсуждаются как содержание работ по вадидации и квалификации, так и пути повышения их эффективности.

Ферментация – критический процесс

     Ферментация является критическим процессом биофармацевтического производства. Именно на этой стадии технологического процесса осуществляется биосинтез целевого продукта. На последующих этапах производится переработка и очистка того, что получено в процессе ферментации. Ферментеры являются важнейшим элементом аппаратурно-технологической схемы производства, т.к. они определяют его продуктивность и основные качественные показатели готовой продукции. По этой причине ферментация относится к критическим процессам производства, которые подлежат первоочередной валидации. Валидация процесса начинается с квалификации технологического оборудования. Опыт показывает, что чем более совершенное и более качественное оборудование, тем успешнее можно выполнить его квалификацию.

    По этой причине, зарубежные биофармацевтические компании предпочитают не экономить на ферментерах, а покупать их у тех фирм-производителей, которые в максимальной степени приспосабливают его под нужды заказчика и предлагают наиболее полный пакет валидационных услуг. Эти услуги включают в себя квалификацию монтажа и операционную квалификацию ферментеров (Installation qualification/Operational qualification - IQ/OQ), а также валидацию программного обеспечения SCADA. Валидационные услуги включают в себя несколько уровней поддержки заказчика.

Уровень первый. Документация.

     Согласно правилам GMP, оборудование, используемое для производства лекарственных средств должно удовлетворять определенным требованиям. Соответствие этим требованиям в обязательном порядке подтверждается документально. Без наличия этой документации нельзя проводить дальнейшую квалификацию оборудования.

    Требования к документации наиболее детально изложены в  правилах cGMP, разработанных US FDA. Ими принято руководствоваться и в других странах. Они требуют наличие определенного перечня документов, подтверждающих фармацевтическое исполнение оборудование и позволяющих успешно его эксплуатировать. Этот перечень включает в себя следующие документы:

• сертификаты на все металлические детали ферментера,  контактирующие с продуктом в стерильном пространстве;
• сертификаты на все резиновые и пластиковые детали, контактирующие с продуктом в стерильном пространстве (например, FDA conformity certificate);
• сертификаты на сварные швы деталей оборудования, контактирующие с продуктом в стерильном пространстве (Weld certificate);
• принципиальная схема ферментера с указанием трубопроводов, контрольно-измерительных приборов и запорно-регулировочной арматуры (P&I Diagram);
• чертежи культивационного сосуда ферментера (Vessel drawings);
• электрические схемы (Wiring drawings);
• схемы конфигурации системы управления ферментера (configuration  listing of the control system);
• инструкция по эксплуатации ферментера (Operator manual);список запасных частей и расходных материалов (spare parts list);
• список запорно-регулировочной арматуры, комплектующих узлов и контрольно-измерительных приборов (bill of materials – Valves, Components, Instruments);
• документация (инструкции, чертежи, сертификаты) на покупные изделия, используемые в конструкции ферментера (documentation of integrated systems of sub suppliers).

         Первый уровень валидационной поддержки, оказываемой фирмой-производителем своим заказчикам, как раз и состоит в предоставлении полного комплекта указанной документации. Второй уровень представляет собой документацию, по которой проводятся квалификационные испытания ферментера. Она включает в себя стандартные операционные процедуры (СОПы) на все тесты IQ/OQ и заполняемые формы квалификационных протоколов. СОПы содержат критерии приемлемости и последовательные шаги проведения тестов. Эта документация разрабатывается только при наличии документации, соответствующей первому уровню.  Рассмотрим ее более подробно.

Документация для квалификации IQ/OQ оборудования

  Квалификация ферментеров проводится по заранее разработанному плану.  Этот план включает в себя работы, выполняемые по стандартным операционным процедурам (СОП). Содержание плана определяется конкретным назначением ферментера и особенностями заказа. Документация всегда соответствует конкретному исполнению ферментера (состоянию “as built”). Она, как правило, включает в себя следующие СОПы:  

• СОП: План и отчет проведения квалификации в рамках IQ/OQ (IQ/OQ Test Plan and Report);
• СОП: Проверка правильности сборки и соединений элементов ферментера (Piping and Instrumentation Check);
• СОП: Проверка культивационного сосуда ферментера по чертежам (Vessel Check);
• СОП: Проверка системы перемешивания ферментера по чертежам (Agitator Check);
• СОП: Тест на герметичность систем ферментера (Pressure Hold Test);
• СОП: Проверка входных и выходных цифровых сигналов системы управления ферментера (I/O Test);
• СОП: Калибровка измерительных приборов (Calibrations);
• СОП: Проверка системы управления (Control Loop Test);
• СОП: Проверка последовательности включения элементов управления ферментера при выполнении его стерилизации в автоматическом и ручном режиме (Sequence Tests);
• СОП: Проверка систем звуковой сигнализации и автоматических блокировок (Alarm and Interlock Test);
• СОП: Проверка работы систем ферментера в аварийных ситуациях, например, при отключении электрической энергии (Exceptional Situations Test)...