Валидация - что, где, когда?

А.Ю. Попов ООО «Эй Пи Интернэйшнл»

Журнал «Чистые помещения и технологические среды» № 3, 2003, с.34-37

 Введение

Валидация является одним из наиболее сложных разделов Правил GMP. Сложность заключается в многозначности этого понятия, а также в том, что оно является новым для российских специалистов. Действующие в нашей стране Правила GMP (1,2) содержат требования проводить валидацию в обязательном порядке, но указания относительно того, что, где и когда валидировать, носят, либо слишком общий характер, либо совсем отсутствуют. Анализ, имеющихся в отечественной периодической печати публикаций на эту тему, показывает, что валидакция является  сложным, дорогостоящим и длительным процессом.  Очевидно, что размер затрат времени и финансовых средств на валидацию должен быть оправданным и определяться объективными критериями. Фармацевтические предприятия, обязанные проводить валидацию, должны отчетливо представлять ЧТО валидировать (какие процессы), ГДЕ валидировать (при производстве каких лекарственных препаратов), КОГДА валидировать (в каком случае проводить валидацию и когда начинать ее планирование). От ответов на эти вопросы будет зависеть стоимость и продолжительность валидационных работ на предприятии. Настоящая статья ставит своей целью познакомить читателей с зарубежными подходами к поиску ответов на эти вопросы.

Что такое валидация?

      Начнем с определений валидации, которые мы можем найти в различных  источниках:

1. ОСТ 42-510-98 (Правила GMP РФ): Валидация – документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации (1).
2. Определение валидации, данное FDA США (US FDA, 1987): Валидация –получение документированного доказательства, дающего высокую степень уверенности в том, что процесс будет постоянно производить продукт, отвечающий предварительно установленным требованиям и показателям качества (3).
3. Правила GMP Великобритании (Orange Guide, 1983): Валидация – действие по доказательству того, что любой материал, процесс, процедура, деятельность, оборудование или механизм, используемые для производства или контроля (лекарственных средств), могут, будут и позволяют достигать ожидаемого результата.
4. Правила GMP стран-членов ЕЭС (EC Guide, 2002): Валидация – действия, доказывающие в соответствие с принципами GMP, что любая процедура, процесс, оборудование, материал, деятельность или система, действительно приводят к ожидаемым результатам (см. квалификация) (4). Квалификация – действие по доказательству того, что любое оборудование работает надлежащим образом и его работа действительно приводит к ожидаемым результатам.
5. E. Fry, высокопоставленный чиновник FDA США: «Доказать, что процесс работает – вот, вкратце, что мы понимаем  под словом валидировать» (5).

 

Итак, валидация – доказательство того, что что-то (процесс и т.д.) работает так, как  должно работать. К оборудованию относится термин квалификация, который означает то же самое. Иными словами, и процесс и оборудование должны работать  в соответствии со своим назначением. Для доказательства, что так оно и есть и служит система последовательно выполняемых проверок и испытаний, называемых квалификация и валидация.

Хотя слово «валидация» (validation) известно в английском языке несколько веков (первое упоминание в письменных источниках относят к 1648 г.), его использование в отношении фармацевтического производства является сравнительно новым.       

                                   

В первых редакциях Правил GMP, опубликованных сначала в США (1963 г.), а затем в Великобритании (1971 г.), отсутствовало упоминание «валидации». Она впервые появляется  в американских Правилах  cGMP (Current Good Manufacturing Practice) только в 1979 г. В этом документе термин валидация использовался применительно к результатам испытаний, выполненных поставщиком (например, сырья), процессам стерилизации, производственным процессам  и к компьютерному программному обеспечению. Термин «валидация», с самого начала своего включения в Правила GMP, вызывал много вопросов, споров и дискуссий. Этот период продолжался до 1986 г., пока FDA США не опубликовало «Руководство по основным принципам валидации процессов» (“Guideline on General Principles of Process Validation”). Позднее (в июне 1987 г.) появился еще один документ FDA США «Руководство для стерильных лекарственных средств, производимых с помощью асептических процессов» (“Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”), который содержал рекомендации по валидации этих типов процессов. В 1989 г. были опубликованы Правила GMP стран – членов ЕЭС («Guide to Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals»). Они содержали четыре параграфа, касающиеся валидации, которые во многом были похожи на соответствующие разделы новой редакции Правил GMP Великобритании («Orange Guide»), изданной в 1983 г. Эти параграфы были следующими:

5.21  Валидационные исследования следует рассматривать как меры усиления GMP и проводить в соответствие с заранее определенными процедурами.

5.22  Всегда при внедрении нового лекарственного средства или нового технологического процесса, необходимо предпринять определенные действия, чтобы продемонстрировать его пригодность для серийного производства. При этом следует показать, что выбранный технологический процесс, используемые материалы и специфицированное оборудование способны обеспечить постоянное и последовательное производство продукции требуемого качества. 

5.23  Следует валидировать значительные изменения, вносимые в производственный процесс, включая изменения в оборудовании, или используемых материалах, которые могут оказать влияние на качество продукции и/или на воспроизводимость процесса.

5.24  Следует периодически проводить критическую оценку (пересмотр) производственных процессов и процедур с тем, чтобы убедиться, что они  по-прежнему продолжают обеспечивать достижение ожидаемых результатов (6).

Заметим, что, как видно из последнего цитируемого документа, валидацию следует  проводить при внедрении нового препарата и технологического процесса, в случае любых изменений  в процессах, материалах и оборудовании, способных повлиять на качество продукта. Периодически производственные процессы следует оценивать на предмет того, позволяют ли они по-прежнему производить продукцию заданного качества. Этот, сформировавшийся в 80-е годы подход к валидации продолжает действовать и в настоящее время.

Критические процессы и продукты

В последней редакции Правил GMP стран-членов ЕЭС прямо указывается на то, что предприятия-производители лекарственных средств должны сами определить, какую работу им необходимо провести, чтобы в каждом конкретном случае доказать с помощью валидации соответствие критических процессов (помещений, оборудования) заданным требованиям. Для определения области проведения и объема валидации рекомендуется использовать подход, основанный на анализе рисков (4).

В этом разделе Правил содержатся три очень важных положения:

1. Предприятия сами определяют то, что им надо валидировать;
2. Валидировать рекомендуется в первую очередь критические процессы и, связанные с ними помещения и оборудование;
3. Для определения того, какие процессы являются критическими, предлагается использовать подход, основанный на анализе рисков.

Здесь имеется в виду применение системы HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Points). На русский язык она переводится как «Система анализа рисков и критические контрольные точки» (7). Система HACCP содержит в себе объективный метод, называемый «дерево решений», позволяющий точно определить те критические процессы, которые необходимо валидировать в первую очередь. По утверждению многих зарубежных экспертов, использование системы HACCP всегда экономически выгодно, так как позволяет экономить время и деньги,  расходуемые на валидацию. Более подробная информация о системе HACCP приводится в статье автора, опубликованной в журнале «Чистые помещения и технологические среды»(8).

За рубежом сформировался интересный подход к определению значимости  валидации в зависимости от «критичности» лекарственного препарата. При этом  «критичность» препарата рассматривается как интегральный показатель, зависящий от многих факторов, таких как потенциальная опасность для пациента, которую несет препарат при его использовании, опасность, связанная с возможной передозировкой препарата, сложность и надежность производственного технологического процесса и методов контроля качества готового продукта (9). Цитировавшийся ранее эксперт мирового уровня, автор Британских Правил GMP (“Orange Guide») англичанин Джон Шарп (John Sharp) является разработчиком рейтинга «критичности» лекарственных препаратов (Product Risk Factor Rating) (6). Этот рейтинг разделяет все лекарственные средства на 25 классов. Каждому классу присваивается балл «критичности», определенный методом экспертных оценок по 10 бальной шкале. При этом балл 10 соответствует высочайшему уровню «критичности» препарата (препарат способен нанести смертельный ущерб пациенту при применении, процесс его производства исключительно сложен, требует высококвалифицированного персонала и тщательного управления, при контроле его качества имеется высокая вероятность пропустить брак), балл 5 оценивает препараты средней «критичности», а балл 1 соответствует абсолютно «некритичному» продукту. Рейтинг «критичности» лекарственных препаратов представлен в таблице 1.